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Nature报道:向生产无限多的毛囊,秃顶有望被治愈

 

2004年,科学家首次利用成年老鼠皮肤中分离出的干细胞产生了毛囊,美国脱口秀节《今夜秀》的前主持人JayLeno开玩笑说,科学家至少在老鼠身上治愈了秃顶。

16年后,彻底治愈人类秃顶正在慢慢变成现实。202063日,来自美国波士顿儿童医院的Karl R.Koehler团队在Nature杂志上发表了题为Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells的研究性论文,成功用人干细胞再生了毛囊[1]

这一成就使我们向生产无限多的毛囊更近了一步,而产生的毛囊可以移植到头发稀疏者或者秃顶者的头皮上。此外,如果这种方法能够进入临床,那些有伤口、疤痕和遗传性皮肤病的人将获得革命性的治疗。               

 

           

1. 皮肤组织工程重大研究结果

皮肤组织工程的研究始于1975年,当时一项具有里程碑意义的研究表明,角质形成细胞可以从人的皮肤表层(表皮)分离出来,并且在培养过程中细胞数量增加[2]。大约十年后,将烧伤患者身上分离出来的角质形成细胞薄片移植回患者身上,成功治愈了患者,已经可以作为永久性的移植方法[3]

2017 年,皮肤组织工程研究又取得了新进展。当时,一名有患有遗传性的大疱性交界性表皮松解症的男孩,他的皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后就会出现水疱及血疱,科学家用经过基因修饰的细胞成功替换了他的表皮[4]

为了使这种基于细胞的方法进一步发展,移植的皮肤必须包含更多正常皮肤中的成分,毛囊、产生色素的黑素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞,以及表皮细胞。这些皮肤的主要成分来自于早期胚胎的不同细胞类型。

 

 

1 皮肤结构

 

哈佛大学医学院的研究正是基于此,利用干细胞生物学和毛囊发育领域的研究,在实验室中模拟皮肤发育,生成近乎完整的皮肤类器官。类器官已经被用来模仿各种器官,包括肠道、肺、肾和大脑[5]。由于器官由多种细胞类型组成,类器官通常由多能干细胞形成,而多能干细胞具有形成所有成熟细胞类型的能力。多能干细胞可以是胚胎干细胞或诱导多能干细胞,诱导多能干细胞是通过将成年细胞重新编程成胚胎样状态而产生的[6]

Lee等人优化了从人类多能干细胞中生成含有这些成分的皮肤类器官所需的培养条件。研究者依次向干细胞中添加生长因子。首先,他们使用BMP4和转录因子TGF-β的抑制剂诱导表皮的形成。接下来,他们用生长因子FGF2BMP抑制剂处理这些细胞,以诱导颅神经嵴细胞的形成,从而形成真皮。 

 

 

2 体外皮肤生长作为未来的临床治疗

 

细胞呈球形生长,70多天后毛囊开始出现,最终长出头发(2)。负责头发着色的黑素细胞也从颅神经嵴发育而来。与毛囊有关的组织,如皮脂腺、神经及其感受器、肌肉和脂肪也发育成熟,从而形成了极为完整的皮肤。然而,这里缺失了通常存在于毛囊及其周围的,具有多种作用的免疫细胞。

Lee和他的同事发现,他们的器官组织表达了下巴、脸颊和耳朵皮肤特有的基因。有趣的是,头皮上的真皮细胞也可能来自神经嵴。这表明类器官实际上模拟的是头皮皮肤。也就是说以后可以根据患者的需求,可以为患者量身定制皮肤!

除了这些体外展示出来的好处,研究者还在体内展示了类器官的治疗效果。他们将类器官移植到免疫缺陷小鼠身上,以避免移植物受到动物免疫系统的排斥。结果显示超过一半的类器官会继续形成毛发,分布在移植物表面(3)。这说明了将皮肤类器官引入伤口以促进愈合和防止瘢痕形成,或者将它们移植到缺少毛发的区域的可行性。

 

图3 皮肤类器官异种移植,小鼠长出头发

 

2. 研究的巨大意义

该研究的类器官可以作为分析各种生物途径在皮肤发展中作用的工具,如可用小分子抑制剂或抑制RNA分子阻断蛋白或通路,并研究其对皮肤生长的影响。类器官可以与全基因组关联研究,或其他遗传数据结合使用,以分析特定的基因突变如何改变皮肤发育。它们还可以用于构建皮肤和毛发疾病的模型,筛选实验性药物的毒性和功效。除了这些体外益处外,作者还证明了类器官在体内具有治疗秃顶的潜力。

 

3. 存在问题

这种诱导多能干细胞治疗在进行临床转化之前仍有一些问题需要解决。

  • 利用这种方法,头发的生长效率,以及可再生性如何?作为移植的话,需要多少细胞才能最终形成一个毛囊?在目前的研究中生长的毛发很小,未来需要进一步优化培养条件,形成大的头皮毛发。

  • 类器官发育成毛囊所需的时间与胎儿皮肤发育相似,在毛囊开始生长之前,皮肤都要经历了一个潜伏的静止期,皮肤类器官在准备移植之前花了140天。但是对于烧伤患者等不了那么久才进行皮肤移植。所以,仍然需要进一步的研究了解这段潜伏静止期的作用,以及是否可以使用分子改变信号通路,以加速这一过程。

  • 培养基中使用的某些成分需要进行更好的表征,如称为Matrigel的蛋白质混合物,以确保它们符合生产规范。

  • 未来的工作可能会停止使用多能干细胞,因为多能干细胞存在副作用,如促进肿瘤的形成,成人干细胞也许是一种选择。

 

4. 结尾

尽管这样,这项研究还是朝着治愈人类秃顶迈出了重要的一步,并且为其他更大的皮肤性治疗带来了希望,为临床转化带来了巨大的希望。如果这项研究最终实现,那将是全世界秃顶患者的福音啊!

看到这不禁摸摸自己的狗头,幸好还剩下了几根头发。看这治疗方法,一根头发的造价应该不菲吧。不如趁现在还没掉光,好好保养,争取少掉几根头发,到时候也好少移植点干细胞。

 

 

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